Wyniki 1-6 spośród 6 dla zapytania: authorDesc:"Małgorzata Krupa"

Technologie syntezy metabolitów i analogów witamin D. Dokonania i perspektywy

Czytaj za darmo! »

Opisano technologie wytwarzania metabolitów i analogów witaminy D3 (calcifediolu, calcitriolu, alfacalcidolu i tacalcitolu). Związki te, oraz zawierające je leki, są obecnie produkowane w Instytucie Farmaceutycznym. Podsumowano informacje o calcipotriolu i czterech nowych lekach z grupy witamin D (paricalcitolu, doxercalciferolu, falecalcitriolu i maxacalcitolu) wprowadzonych ostatnio do l[...]

A novel convergent synthesis of travoprost and bimatoprost. Nowa konwergentna strategia syntezy trawoprostu i bimatoprostu


  A newly developed method for synthesis of chem. pure travoprost and bimatoprost antiglaucoma drugs was presented on basis of literature data. Opracowano nową, konwergentną strategię syntezy trawoprostu (8a) i bimatoprostu (10a), aktywnych składników nowej generacji leków przeciwjaskrowych, polegającą na reakcji olefinowania metodą Julia i Lythgoe strukturalnie zaawansowanego fenylosulfonu (5Z)-(+)-15 za pomocą nowego, enancjomerycznie czystego aldehydu (S)-(-)-16 lub (S)-(-)-17. Główną zaletą nowej strategii jest otrzymanie trawoprostu (8a) i bimatoprostu (10a) o wysokiej czystości chemicznej i korzystnym profilu zanieczyszczeń, przy zastosowaniu stosunkowo tanich reagentów.Jaskra to choroba oczu, której istotą jest wolno postępująca neuropatia wzrokowa o charakterystycznych zmianach w morfologii tarczy nerwu wzrokowego i ubytkach pola widzenia, prowadząca w naturalnym rozwoju do pogorszenia i nieodwracalnej utraty wzroku. Jest to druga, co do wielkości po katarakcie, przyczyna ślepoty na świecie. Szacuje się, że do 2020 r. liczba ludzi dotkniętych ślepotą z powodu jaskry osiągnie 79,6 mln1). Chociaż etiologia jaskry jest złożona i wieloczynnikowa, jedynym modyfikowalnym czynnikiem zmieniającym naturalny przebieg choroby jest podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP). Liczne badania wykazały, że farmakologiczna redukcja IOP zapobiega jaskrze i opóźnia postęp uszkodzeń jaskrowych2-4). Spośród wielu obecnie stosowanych leków obniżających ciśnieniewewnątrzgałkowe, analogi prostaglandyn/prostamidy (rys. 1) są najnowszą i najefektywniejszą klasą hipotensyjnych leków pierwszego rzutu o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie5-7). Endogenna prostaglandyna F2α ( 1) i jej syntetyczne proleki, takie jak ester izopropylowy PGF2α (2), redukują ciśnienie wewnątrzgałkowe [...]

Strategie syntez tafluprostu DOI:10.15199/62.2017.6.23


  W lipcu 1998 r. japońskie firmy Asahi Glass Co. Ltd. oraz Santen Pharmaceuticals Co. Ltd. ujawniły w opisie patentowym1) grupę difluorowanych w pozycji C-15 szkieletu węglowego pochodnych prostaglandyny F2α (PGF2α, 1) (rys. 1) oraz ich soli, sposób ich wytwarzania i zastosowanie w leczeniu chorób oczu. Jedną z opisanych pochodnych jest (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)- -2-[(1E)-3,3-difluoro-4-fenoksy-1-butenylo]-3,5- -dihydroksycyklopentylo}-5-heptenian izopropylu, czyli ester izopropylowy 15-deoksy-15,15-difluoro- -16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprostaglandyny F2α, o nazwie zwyczajowej tafluprost (6). Tafluprost jest piątym, po unoprostonie izopropylu (2), latanoproście (3), trawoproście (4) i bimatoproście (5), najnowszej generacji syntetycznym analogiem PGF2α obniżającym podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, ze wska-zaniem rejestracyjnym do stosowania w leczeniu jaskry z otwartym kątem przesączania i nadciśnienia ocznego2-6). Po podaniu do worka spojówkowego przenika on przez rogówkę, w której ester izopropylowy szybko ulega hydrolizie pod wpływem esteraz do biologicznie aktywnego metabolitu, wolnego kwasu tafluprostu, który stanowi postać aktywną leku. Tafluprost jest silnym i selektywnym agonistą ludzkiego receptora prostaglandynowego FP7, 8). Jego powinowactwo do tego receptora jest 12-krotnie wyższe niż powinowactwo latanoprostu. Obniżanie ciśnienia ś ródgałkowego rozpoczyna się po 2-4 h od pierwszego podania, a najsilniejsze działanie występuje po ok. 12 h od wkroplenia. Działanie utrzymuje się przez co najmniej 24 h9). Leczenie jaskry polega na długotrwałym podawaniu do worka spojówkowego leków obniżających ciśnienie ś ródgałkowe, co naraża spojówkę i śluzówki na długotrwały kontakt z konserwantem zawartym w produkcie leczniczym. Ponieważ wszystkie leki okulistyczne stosowane lokalnie w jaskrze zawierają konserwanty, rozwój nietolerancji na konserwanty bardzo utrudnia leczenie10). Tafluprost (6)[...]

Development of the process for preparation of dutasteride of pharmaceutical-grade purity Opracowanie technologii wytwarzania dutasterydu o czystości farmaceutycznej DOI:10.15199/62.2015.12.29


  A known method for synthesis of dutasteride (R. Davis and al., 2002) was modified and improved by replacing 1,2 eq of SOCl2 with 1,05 eq, use of PhMe as reaction medium and product purifn. by recrystn. from the 1:1 AcOEt/heptane mixt. The new technol. allowed manufacturing the product of pharmaceutical-grade purity (99.31%) with high yield (77,2%). The complete 1H and 13C NMR spectral anal. of dutasteride was carried out. Usprawniono i zoptymalizowano konwencjonalną metodę syntezy dutasterydu. Opracowano nową metodę wydzielania i oczyszczania dutasterydu do czystości farmaceutycznej. Zsyntetyzowano wzorce produktów pośrednich oraz zanieczyszczeń dutasterydu i scharakteryzowano je metodami fizykochemicznymi. Po raz pierwszy dokonano pełnej interpretacji widm 1H i 13C NMR dutasterydu. Opracowano wydajny i powtarzalny proces technologiczny wytwarzania farmaceutycznie czystego dutasterydu, spełniający wymogi dobrej praktyki wytwarzania (GMP) i prawa farmaceutycznego. N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylo]-3-okso-4-aza-5α-androst-1-eno- 17β-karboksyamid (dutasteryd (1); rys. 1) jest drugim, po finasterydzie (2), azasteroidowym lekiem z grupy inhibitorów 5α-reduktazy, enzymu przekształcającego testosteron do wykazującego dużo silniejsze działanie 5α-dihydrotestosteronu. Stanowi on nową opcję w leczeniu oraz profilaktyce chorób prostaty, takich jak łagodny przerost gruczołu krokowego BPH (hypertrophia prostatae; benign prostatic hyperplasia) i nowotwór prostaty1-8). Podczas gdy finasteryd działa poprzez blokowanie jedynie typu 2 5α-reduktazy, dutasteryd blokuje obydwa jej typy (izoformy) 1 i 2, które biorą udział w konwersji testosteronu do 5α-dihydrotestosteronu (rys. 2), co prowadzi do szybkiego obniżenia stężenia dihydrotestosteronu (DHT) w osoczu. Iwona Dams*, Michał Chodyński, Anna Ostaszewska, Małgorzata Krupa, Elżbieta Lipiec-Abramska, Marek Kubiszewski, Wojciech J. Szczepek Fig. 1. 5α-Reduc[...]

Opracowanie technologii wytwarzania eplerenonu o czystości farmaceutycznej DOI:10.15199/62.2017.7.29


  Eplerenon (1), ester metylowy γ-laktonu kwasu (7α,11α,17α)-9,11- -epoksy-17-hydroksy-3-oksopregn-4-eno-7,21-dikarboksylowego (rys. 1), jest pierwszym selektywnym antagonistą receptora aldosteronowego stosowanym w leczeniu niewydolności serca2-5). W porównaniu ze swoim nieselektywnym prekursorem spironolaktonem (2) eplerenon charakteryzuje się brakiem działań niepożądanych związanych z wpływem na receptory dla hormonów płciowych oraz zmniejszoną częstością innych działań niepożądanych (hiperkaliemia, wzrost stężenia kreatyniny) i interakcji lekowych. Pierwszym w Polsce preparatem zawierającym eplerenon był wprowadzony na rynek w 2006 r. lek o nazwie handlowe Inspra (Pfizer). Obecnie dopuszczonych jest do obrotu 11 preparatów zawierających substancję farmaceutyczną eplerenon, w dawkach 25 oraz 50 mg, które zalecane są w terapii uzupełniającej do standardowego leczenia β-adrenolitykami pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym zawale. Żaden z dopuszczonych do obrotu na terenie Polski preparatów eplerenonu nie jest objęty refundacją, a ich ceny w aptekach przekraczają możliwości finansowe wielu pacjentów. Metody syntezy eplerenonu (1) W literaturze naukowo-patentowej opisano kilka strategii syntezy antagonistów receptora aldosteronowego, w tym eplerenonu1, 6-10), jednak ich wykorzystanie do celów technologicznych jest ograniczone z uwagi na stosowane reagenty, parametry procesów, metody wydzielania i oczyszczania oraz liczne zanieczyszczenia, których nie można usunąć z produktu końcowego do poziomu wymaganego dla substancji farmaceutycznej przepisami prawa farmaceutycznego. Mimo dość wysokich limitów dla dwóch z siedmiu zidentyfikowanych w Farmakopei Europejskiej 8.411) zanieczyszczeń, uzyskanie eplerenonu o odpowiedniej czystości wymaga opracowania skutecznej, a przy tym nieskomplikowanej technologicznie metody wytwarzania. Substancja farmaceut[...]

Nowa strategia syntezy paricalcitolu


  Przedstawiono opis nowej strategii syntezy substancji farmaceutycznej paricalcitol (19-nor analogu witaminy D2), substancji czynnej leku stosowanego w leczeniu chorób nowotworowych, kardiologicznych oraz dermatologicznych. Nowa metoda polega na syntezie parcjalnej paricalcitolu z trzech fragmentów strukturalnych: syntonu A, syntonu CD i syntonu S. Te zaawansowane związki pośrednie są także wykorzystywane jako prekursory w procesach otrzymywania innych, nowych aktywnych biologicznie pochodnych witamin D. Przedstawiona metoda pozwala na otrzymanie paricalcitolu o wysokiej czystości chemicznej i enancjomerycznej, spełniającego wymagania farmaceutyczne. A new strategy for the synthesis of (1R,3R,7E,22E)-19-nor- 9,10-secoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triol (paricalcitol) was developed. Three advanced intermediates (synthon A, synthon CD and synthon S) were used as precursors. The paricalcitol produced showed high enantiomeric purity and met pharmaceutical requirements. 1α-Hydroksylowane metabolity witaminy D, zwłaszcza 1α,25-dihydroksywitamina D3 i 1α,25-dihydroksywitamina D2, stanowią silne regulatory homeostazy i różnicowania komórek u ludzi i zwierząt. Wiele strukturalnych analogów tych metabolitów, różniących się strukturą łańcucha bocznego, położeniem grup hydroksylowych i budową stereochemiczną, znalazło zastosowanie w leczeniu krzywicy oraz osteoporozy. Instytut Farmaceutyczny, Warszawa Michał Chodyński, Jadwiga Dzikowska, Regina Gutowska, Krzysztof Krajewski, Marek Kubiszewski, Małgorzata Krupa, Anita Pietraszek, Jerzy Winiarski, Andrzej Kutner* Nowa strategia syntezy paricalcitolu Novel strategy of synthesis of paricalcitol Dr Michał CHODYŃSKI w roku 1981 ukończył studia na Wydziale Chemii Uniwersytetu Warszawskiego. Jest kierownikiem pracowni w Zakładzie Chemii Instytutu Farmaceutycznego. Specjalność - chemia organiczna. Tech. Jadwiga DZIKOWSKA jest specjalistą w Zakładzie Minis[...]

 Strona 1