Wyniki 1-4 spośród 4 dla zapytania: authorDesc:"Anna Ostaszewska"

The development of a process for the preparation of olmesartan medoxomil with pharmaceutical-grade purity Opracowanie technologii wytwarzania olmesartanu medoksomilu o czystości farmaceutycznej DOI:10.15199/62.2015.8.16


  A known method for synthesis of olmesartan medoxomil (H. Yanagisawa 1992) was improved and optimized. The synthesis yielded a product with a pharmaceutical-grade purity. The process-related impurities and intermediates were also synthesized and characterized. Usprawniono i zoptymalizowano konwencjonalną metodę1, 2) syntezy olmesartanu medoksomilu. Nowy proces technologiczny umożliwił wytwarzanie olmesartanu medoksomilu o czystości farmaceutycznej. Zsyntetyzowano zanieczyszczenia procesowe olmesartanu medoksomilu i jego półproduktów oraz scharakteryzowano je metodami fizykochemicznymi. Ponad 20 lat temu Amerykańska Agencja ds. Leków i Żywności (US FDA)3) zatwierdziła stosowanie losartanu potasu (1)4) w terapii nadciśnienia tętniczego (rys. 1). Był to pierwszy preparat o działaniu antagonistycznym wobec receptora AT1 angiotensyny II, należący do grupy związków chemicznych potocznie nazywanych sartanami. Obecnie w praktyce klinicznej stosuje się 8 leków z grupy wybiórczych antagonistów receptora angiotensyny II, do których, oprócz losartanu (1), należą walsartan (2)5), irbesartan (3)6), eprosartan (4)7), telmisartan (5)8), kandesartan cyleksetylu (6)9), olmesartan medoksomilu (7)1, 2) (Benicar®, Daiichi Sankyo) i azilsartan medoksomilu (8)10) (rys. 1). Wszystkie sartany selektywnie blokują receptor AT1, współzawodnicząc z angiotensyną II. Cechuje je bardzo duże powinowactwo do receptora AT1, wskutek czego nie działają na pozostałe receptory angiotensynowe AT2, AT3 i AT4. Leki z grupy antagonistów receptorów angiotensyny II zawdzięczają swoją popularność dużej skuteczności hipotensyjnej, bardzo dobrej tolerancji i niewielkiej częstości występowania zdarzeń niepożądanych. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego11) i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego12) (ESH/ESC) oraz Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) antagoniści receptora angiotensyny II należą do głównych grup le[...]

Strategie syntez tafluprostu DOI:10.15199/62.2017.6.23


  W lipcu 1998 r. japońskie firmy Asahi Glass Co. Ltd. oraz Santen Pharmaceuticals Co. Ltd. ujawniły w opisie patentowym1) grupę difluorowanych w pozycji C-15 szkieletu węglowego pochodnych prostaglandyny F2α (PGF2α, 1) (rys. 1) oraz ich soli, sposób ich wytwarzania i zastosowanie w leczeniu chorób oczu. Jedną z opisanych pochodnych jest (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)- -2-[(1E)-3,3-difluoro-4-fenoksy-1-butenylo]-3,5- -dihydroksycyklopentylo}-5-heptenian izopropylu, czyli ester izopropylowy 15-deoksy-15,15-difluoro- -16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprostaglandyny F2α, o nazwie zwyczajowej tafluprost (6). Tafluprost jest piątym, po unoprostonie izopropylu (2), latanoproście (3), trawoproście (4) i bimatoproście (5), najnowszej generacji syntetycznym analogiem PGF2α obniżającym podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, ze wska-zaniem rejestracyjnym do stosowania w leczeniu jaskry z otwartym kątem przesączania i nadciśnienia ocznego2-6). Po podaniu do worka spojówkowego przenika on przez rogówkę, w której ester izopropylowy szybko ulega hydrolizie pod wpływem esteraz do biologicznie aktywnego metabolitu, wolnego kwasu tafluprostu, który stanowi postać aktywną leku. Tafluprost jest silnym i selektywnym agonistą ludzkiego receptora prostaglandynowego FP7, 8). Jego powinowactwo do tego receptora jest 12-krotnie wyższe niż powinowactwo latanoprostu. Obniżanie ciśnienia ś ródgałkowego rozpoczyna się po 2-4 h od pierwszego podania, a najsilniejsze działanie występuje po ok. 12 h od wkroplenia. Działanie utrzymuje się przez co najmniej 24 h9). Leczenie jaskry polega na długotrwałym podawaniu do worka spojówkowego leków obniżających ciśnienie ś ródgałkowe, co naraża spojówkę i śluzówki na długotrwały kontakt z konserwantem zawartym w produkcie leczniczym. Ponieważ wszystkie leki okulistyczne stosowane lokalnie w jaskrze zawierają konserwanty, rozwój nietolerancji na konserwanty bardzo utrudnia leczenie10). Tafluprost (6)[...]

Development of the process for preparation of dutasteride of pharmaceutical-grade purity Opracowanie technologii wytwarzania dutasterydu o czystości farmaceutycznej DOI:10.15199/62.2015.12.29


  A known method for synthesis of dutasteride (R. Davis and al., 2002) was modified and improved by replacing 1,2 eq of SOCl2 with 1,05 eq, use of PhMe as reaction medium and product purifn. by recrystn. from the 1:1 AcOEt/heptane mixt. The new technol. allowed manufacturing the product of pharmaceutical-grade purity (99.31%) with high yield (77,2%). The complete 1H and 13C NMR spectral anal. of dutasteride was carried out. Usprawniono i zoptymalizowano konwencjonalną metodę syntezy dutasterydu. Opracowano nową metodę wydzielania i oczyszczania dutasterydu do czystości farmaceutycznej. Zsyntetyzowano wzorce produktów pośrednich oraz zanieczyszczeń dutasterydu i scharakteryzowano je metodami fizykochemicznymi. Po raz pierwszy dokonano pełnej interpretacji widm 1H i 13C NMR dutasterydu. Opracowano wydajny i powtarzalny proces technologiczny wytwarzania farmaceutycznie czystego dutasterydu, spełniający wymogi dobrej praktyki wytwarzania (GMP) i prawa farmaceutycznego. N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylo]-3-okso-4-aza-5α-androst-1-eno- 17β-karboksyamid (dutasteryd (1); rys. 1) jest drugim, po finasterydzie (2), azasteroidowym lekiem z grupy inhibitorów 5α-reduktazy, enzymu przekształcającego testosteron do wykazującego dużo silniejsze działanie 5α-dihydrotestosteronu. Stanowi on nową opcję w leczeniu oraz profilaktyce chorób prostaty, takich jak łagodny przerost gruczołu krokowego BPH (hypertrophia prostatae; benign prostatic hyperplasia) i nowotwór prostaty1-8). Podczas gdy finasteryd działa poprzez blokowanie jedynie typu 2 5α-reduktazy, dutasteryd blokuje obydwa jej typy (izoformy) 1 i 2, które biorą udział w konwersji testosteronu do 5α-dihydrotestosteronu (rys. 2), co prowadzi do szybkiego obniżenia stężenia dihydrotestosteronu (DHT) w osoczu. Iwona Dams*, Michał Chodyński, Anna Ostaszewska, Małgorzata Krupa, Elżbieta Lipiec-Abramska, Marek Kubiszewski, Wojciech J. Szczepek Fig. 1. 5α-Reduc[...]

Opracowanie technologii wytwarzania eplerenonu o czystości farmaceutycznej DOI:10.15199/62.2017.7.29


  Eplerenon (1), ester metylowy γ-laktonu kwasu (7α,11α,17α)-9,11- -epoksy-17-hydroksy-3-oksopregn-4-eno-7,21-dikarboksylowego (rys. 1), jest pierwszym selektywnym antagonistą receptora aldosteronowego stosowanym w leczeniu niewydolności serca2-5). W porównaniu ze swoim nieselektywnym prekursorem spironolaktonem (2) eplerenon charakteryzuje się brakiem działań niepożądanych związanych z wpływem na receptory dla hormonów płciowych oraz zmniejszoną częstością innych działań niepożądanych (hiperkaliemia, wzrost stężenia kreatyniny) i interakcji lekowych. Pierwszym w Polsce preparatem zawierającym eplerenon był wprowadzony na rynek w 2006 r. lek o nazwie handlowe Inspra (Pfizer). Obecnie dopuszczonych jest do obrotu 11 preparatów zawierających substancję farmaceutyczną eplerenon, w dawkach 25 oraz 50 mg, które zalecane są w terapii uzupełniającej do standardowego leczenia β-adrenolitykami pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym zawale. Żaden z dopuszczonych do obrotu na terenie Polski preparatów eplerenonu nie jest objęty refundacją, a ich ceny w aptekach przekraczają możliwości finansowe wielu pacjentów. Metody syntezy eplerenonu (1) W literaturze naukowo-patentowej opisano kilka strategii syntezy antagonistów receptora aldosteronowego, w tym eplerenonu1, 6-10), jednak ich wykorzystanie do celów technologicznych jest ograniczone z uwagi na stosowane reagenty, parametry procesów, metody wydzielania i oczyszczania oraz liczne zanieczyszczenia, których nie można usunąć z produktu końcowego do poziomu wymaganego dla substancji farmaceutycznej przepisami prawa farmaceutycznego. Mimo dość wysokich limitów dla dwóch z siedmiu zidentyfikowanych w Farmakopei Europejskiej 8.411) zanieczyszczeń, uzyskanie eplerenonu o odpowiedniej czystości wymaga opracowania skutecznej, a przy tym nieskomplikowanej technologicznie metody wytwarzania. Substancja farmaceut[...]

 Strona 1